Hubungan antara sepak bola Amerika dan kerusakan otak terjadi terutama karena pemain sepak bola mungkin menderita satu atau lebih gegar otak selama masa jabatan mereka, yang dapat menyebabkan cedera dan kerusakan otak yang berkepanjangan. Yang paling mengkhawatirkan adalah pemain dapat mengembangkan kondisi yang disebut ensefalopati traumatis kronis (CTE), yang tidak dapat didiagnosis sampai seseorang meninggal. CTE pada dasarnya dikaitkan dengan tinju, dan tingginya jumlah pukulan yang dilakukan individu ke wajah dan kepala, menyebabkan beberapa gegar otak. Sayangnya, sepak bola dan kerusakan otak jenis ini semakin sering dikaitkan, karena lebih banyak pemain sepak bola yang didiagnosis dengan CTE setelah apa yang seringkali merupakan kematian dini.
Sepak bola Amerika tidak diragukan lagi merupakan olahraga yang agresif, dan bahkan saat mengenakan helm, ada risiko cedera kepala yang serius. Bukti yang dikumpulkan pada tahun 2000-an telah mendorong liga profesional untuk mencoba mengurangi gegar otak dan mengubah protokol tentang bagaimana mereka diperlakukan. Misalnya, pemain yang dinilai mengalami gegar otak tidak bisa lagi begitu saja bergabung kembali dengan permainan karena mereka merasa lebih baik, yang diizinkan pada 1990-an. Pemahaman yang lebih baik tentang sepak bola dan kerusakan otak menunjukkan bahwa gejala gegar otak tidak selalu muncul segera setelah cedera, dan sikap yang lebih waspada diperlukan untuk membuat kerusakan tertentu tidak signifikan.
Belum diketahui berapa banyak cedera yang bisa diderita seorang pemain sebelum kerusakan otak menjadi permanen. Penyebab spesifik CTE adalah penumpukan protein di otak yang mempengaruhi fungsinya. Agregasi protein ini tampaknya sangat meningkat dengan cedera kepala yang lebih sering. Tidak diketahui apakah semua orang dengan banyak cedera kepala mengalami kondisi ini, tetapi dapat dipastikan bahwa pemain sepak bola termasuk dalam kelompok berisiko tinggi untuk mengalami gegar otak secara teratur.
Gejala CTE menggambarkan beratnya mengabaikan hubungan antara sepak bola dan kerusakan otak. Kondisi ini dapat dimulai dengan kemurungan, masalah manajemen kemarahan, masalah pengendalian impuls, dan depresi berat. Beberapa orang pada tahap awal melakukan bunuh diri. Seiring perkembangannya, CTE mulai menyerupai penyakit Alzheimer, dengan pengurangan gerakan fisik dan gejala seperti delirium dan demensia.
Tumbuhnya kesadaran tentang hubungan antara sekolah menengah, perguruan tinggi, dan sepak bola profesional dan kerusakan otak telah memunculkan sejumlah gagasan tentang bagaimana masalah tersebut harus ditangani. Beberapa orang menyarankan bahwa mungkin orang tidak boleh terus bermain sama sekali, jika mereka mengalami gegar otak kedua. Ide ini biasanya tidak populer.
Solusi lain yang diusulkan adalah mengembangkan helm yang lebih melindungi kepala pemain dan lebih mungkin mencegah gegar otak. Telah ditunjukkan bahwa konstruksi helm tidak begitu modern dan perangkat yang didesain ulang mungkin lebih baik. Ide-ide ini masih tidak menghilangkan risiko dasar dari olahraga kontak seperti sepak bola, dan tidak jelas mereka akan berhasil mencegah CTE.
Hubungan terkuat antara sepak bola dan kerusakan otak terletak pada nama beberapa korban CTE, seperti Tampa Bay Buccaneer, Tom McHale; Lumba-lumba Miami, John Grimsley; dan Cincinnati Bengal, Chris Henry. Pemain lain yang telah dites positif CTE dalam analisis post-mortem termasuk Dave Duerson, Mike Webster, dan Lou Creekmur. Tidak diketahui berapa banyak pemain sekarang atau mantan pemain yang hidup dengan kondisi ini atau berisiko mengembangkannya.