Hubungan antara hipokampus dan depresi adalah pelepasan glukokortikoid yang konstan karena stres menyebabkan depresi dengan mempengaruhi hipokampus. Hipokampus memiliki sejumlah besar reseptor glukokortikoid, dan akan mengalami atrofi jika terpapar berlebihan. Hipokampus yang tidak berfungsi menyebabkan depresi yang parah, bahkan klinis. Kondisi medis yang dikenal sebagai sindrom Cushing juga mungkin terjadi. Menggunakan antidepresan adalah metode yang disukai untuk mengobati bentuk-bentuk depresi ini.
Hippocampus memainkan peran utama dalam konversi memori jangka pendek ke memori jangka panjang. Memori jangka pendek manusia terjadi di korteks prefrontal. Hippocampus memeriksa pengalaman baru ini bagi mereka yang membutuhkan penyimpanan jangka panjang, seperti peristiwa penting atau keterampilan baru. Karena keadaan emosi seseorang sangat mempengaruhi apakah ingatan jangka pendek akan menjadi ingatan jangka panjang atau tidak, hormon-hormon tertentu memberi tahu hipokampus tentang keadaan emosi seseorang. Glukokortikoid adalah kelas hormon yang secara langsung mengikat hipokampus dan depresi.
Glukokortikoid adalah hormon steroid; setiap sel dalam tubuh manusia memiliki reseptor untuk mereka. Hormon-hormon ini membantu mengatur kadar glukosa, dan sebagai obat mereka mengurangi peradangan tubuh. Di hippocampus, tugas mereka adalah memantapkan memori flashbulb menjadi memori jangka panjang; kenangan flashbulb adalah detail langsung di sekitar diri sendiri ketika berita yang membangkitkan emosi terdengar. Namun jika seseorang berada di bawah tekanan konstan dari pekerjaan atau keadaan lain, pelepasan glukokortikoid dari korteks adrenal lebih tinggi dari biasanya. Efek pada hipokampus secara fisik dan psikologis merugikan.
Meskipun stres terus-menerus tidak memiliki efek yang sama seperti yang terjadi pada memori flashbulb, otak menjadi terbiasa untuk hanya menyimpan memori stres, yang menciptakan depresi. Ini, pada gilirannya, menciptakan lebih banyak stres dan depresi. Hipokampus dan depresi juga memiliki konsekuensi fisik. Hippocampus secara fisik menyusut sebagai respons terhadap glukokortikoid konstan. Berkurangnya ukuran menyebabkan atrofi dan dapat menyebabkan sejumlah kondisi psikologis yang lebih serius.
Depresi klinis dapat terjadi akibat siklus degeneratif ini. Seseorang mengalami suasana hati yang terus-menerus rendah dan kehilangan minat pada hal-hal yang sebelumnya memberikan kesenangan. Kondisi ini memiliki efek samping fisik seperti insomnia dan penambahan atau penurunan berat badan yang cepat. Depresi klinis juga dapat bermanifestasi sebagai nyeri fisik yang tidak dapat dijelaskan.
Kondisi lain yang dapat timbul akibat hubungan negatif antara hipokampus dan depresi adalah sindrom Cushing. Peningkatan kadar kortisol dan glukokortikoid menyebabkannya berkembang. Meskipun kondisi mendasar lainnya seperti kanker dapat meningkatkan kadar kortisol, depresi berat memiliki efek yang sama. Seorang pasien dengan Cushing mengalami kenaikan berat badan yang cepat di batang tubuh, gangguan fungsi seksual dan beberapa gangguan kulit. Dokter umumnya menguji kanker dan kondisi yang mengancam jiwa lainnya sebelum depresi dianggap sebagai akar penyebab.
Tidak peduli apakah hubungan antara hipokampus dan depresi menyebabkan depresi ringan, depresi klinis atau sindrom Cushing, pengobatan yang paling dapat diandalkan secara klinis adalah menggunakan obat antidepresan. Beberapa jenis obat ini dapat memblokir penyerapan glukokortikoid oleh hipokampus sehingga memiliki kesempatan untuk kembali berfungsi normal. Bagi kebanyakan pasien, pengobatan dipasangkan dengan sesi terapi yang dapat menemukan dan mengatasi stres yang mendasarinya.