Ada banyak efek samping yang berbeda yang dapat disebabkan oleh obat tetes mata, tetapi sifat spesifik dari efek samping tersebut seringkali bergantung pada jenis obat dalam obat tetes. Tetes mata dapat mengiritasi permukaan mata bahkan ketika tetes dirancang untuk mengurangi gejala iritasi, seperti kemerahan atau gatal. Tetes mata juga dapat menyebabkan sakit kepala, ketidaknyamanan perut, kantuk, dan lekas marah. Beberapa jenis obat tetes mata dapat merusak mata seseorang jika digunakan terlalu lama.
Efek samping yang umum dari obat tetes mata adalah kemerahan dan iritasi. Gejala-gejala ini dapat muncul di permukaan mata dan dapat hilang seiring dengan semakin terbiasanya pengguna dengan pengobatan, atau dapat memburuk jika pasien tidak mentoleransi pengobatan dengan baik. Perih, terbakar, bengkak, dan sensasi ada sesuatu di mata juga bisa terjadi sebagai efek samping dari obat tetes mata.
Beberapa tetes mata menyebabkan pupil melebar atau berkontraksi. Gejala-gejala ini mungkin bersifat sementara, biasanya berlangsung selama beberapa jam atau lebih, meskipun beberapa obat tetes mata dapat menimbulkan efek ini sepanjang waktu penggunaannya. Efek ini dapat menyebabkan kepekaan terhadap cahaya. Efek samping terkait tetes mata termasuk kesulitan fokus dan penglihatan kabur.
Sistem tubuh lainnya juga dapat dipengaruhi oleh obat tetes mata. Sakit kepala adalah salah satu efek samping obat tetes mata yang paling sering dilaporkan, meskipun masalah perut, termasuk diare dan mual, juga dapat terjadi. Efek samping ini tidak umum dan paling sering terlihat dengan obat tetes mata yang memberikan obat daripada dengan obat tetes non-obat.
Tetes mata juga dapat mempengaruhi sistem kardiopulmoner. Detak jantung yang cepat dan pernapasan yang sulit dapat terjadi dengan beberapa jenis obat tetes, sementara yang lain menyebabkan pernapasan dan detak jantung yang lebih lambat. Pasien yang sehat biasanya tidak akan mengalami komplikasi serius dari efek samping obat tetes mata ini, tetapi pasien dengan kondisi jantung yang sudah ada sebelumnya berpotensi memperburuk kondisi ini.
Beberapa jenis obat tetes mata dapat menyebabkan kerusakan serius pada mata. Tetes anestesi dapat membahayakan kornea dan tetes mata dekongestan dapat menyebabkan glaukoma, seringkali dengan cepat dan tanpa peringatan. Pasien yang mengalami perubahan penglihatan secara tiba-tiba harus segera memeriksakan diri ke dokter, karena beberapa kondisi tersebut dapat merusak penglihatan secara permanen.