Orang yang menggunakan suplemen creatine untuk binaraga atau alasan medis dapat mengalami sejumlah efek samping creatine monohydrate. Efek creatine pada air dalam tubuh bertanggung jawab atas sebagian besar efek samping, termasuk peningkatan berat badan, peningkatan volume otot, dan dehidrasi. Efek samping lain yang sering dilaporkan termasuk kram otot, ketegangan dan tarikan; perut kembung; kram; mual; dan diare. Kreatin dosis tinggi yang berkepanjangan juga dapat memiliki efek serius pada hati dan ginjal.
Salah satu sifat creatine adalah kecenderungannya untuk menarik air, dan di dalam tubuh, air akan terkumpul di area tempat creatine terkumpul, seperti di otot. Tarikan osmotik pada air ini menyebabkan banyak efek samping creatine monohydrate. Kelebihan air yang disimpan di otot menambah berat badan dan menggembungkan massa otot. Dehidrasi juga menjadi perhatian, dan orang yang mengonsumsi suplemen creatine perlu mengonsumsi cairan ekstra untuk mengatasi efek ini.
Keluhan gastrointestinal juga merupakan efek samping yang umum dari creatine monohydrate. Efek creatine pada air bertanggung jawab atas beberapa efek samping, seperti mual dan diare. Creatine juga dapat mempengaruhi kemampuan tubuh untuk mencerna beberapa gula dan karbohidrat secara normal, menyebabkan perut kembung dan kram yang berlebihan. Fruktosa sangat rentan terhadap efek ini, yang berarti bahwa mungkin ide yang buruk untuk mengambil suplemen creatine dengan jus buah.
Cedera otot biasanya dilaporkan sebagai efek samping creatine monohydrate, tetapi banyak dari laporan ini bersifat anekdot, dan kaitan dengan creatine diasumsikan daripada terbukti. Robekan, tarikan, dan ketegangan otot juga telah diamati dalam studi ilmiah, tetapi jarang. Efek creatine pada cedera otot adalah bahan perdebatan. Bukti yang bertentangan telah menyebabkan beberapa orang menyarankan bahwa creatine mungkin benar-benar memiliki efek positif.
Ketika creatine monohydrate diambil dalam dosis tinggi, risiko efek samping yang lebih serius harus dipertimbangkan. Orang biasanya mulai mengonsumsi suplemen dengan proses yang disebut pemuatan, di mana dosis yang lebih berat diambil lebih sering untuk meningkatkan kadar kreatin dalam tubuh. Pemuatan tidak boleh dilanjutkan selama lebih dari satu minggu, karena risiko dosis tinggi yang berkepanjangan. Gagal ginjal dan disfungsi ginjal dapat terjadi akibat penggunaan suplemen creatine yang berlebihan.
Selain efek samping ini, suplemen creatine diketahui bereaksi silang dengan sejumlah zat. Efek creatine pada air membuat dehidrasi menjadi perhatian nyata saat mengonsumsi diuretik. Obat-obatan seperti ibuprofen, cimetidine dan probenicid dapat meningkatkan risiko kerusakan ginjal. Kafein juga dapat menyebabkan dehidrasi dan dapat meningkatkan risiko stroke jika dikonsumsi dengan creatine.