Efek jangka panjang yang paling penting dari metadon biasanya adalah berkurangnya keinginan akan obat-obatan seperti heroin dan morfin. Sayangnya, bagaimanapun, beberapa efek jangka panjang dari metadon jauh lebih tidak menyenangkan. Misalnya, seseorang mungkin mengalami masalah pernapasan, seperti pernapasan yang tidak memadai, saat menggunakan obat ini untuk jangka waktu yang lama. Demikian juga, beberapa orang mengalami perubahan seksual dan ketidakseimbangan hormon yang terkait dengan penggunaan metadon. Kecanduan juga merupakan salah satu efek jangka panjang dari penggunaan metadon, dan orang mungkin mengalami gejala putus obat ketika mereka berhenti meminumnya.
Salah satu efek jangka panjang dari metadon adalah kemampuannya untuk membantu orang melawan penambahan obat. Obat ini sering digunakan untuk membantu orang mengatasi ngidam obat lain yang tergolong opiat, yaitu narkotika yang berasal dari opium. Agar efek ini berhasil, dokter biasanya meresepkan dosis metadon yang meningkat secara bertahap dan dengan hati-hati memantau respons pasien terhadapnya, dan akhirnya, dosisnya menjadi stabil. Metode pengenalan bertahap metadon dosis yang lebih tinggi digunakan untuk mencegah atau meminimalkan efek samping obat. Misalnya, peningkatan bertahap ini dapat membantu mengurangi kemungkinan obat tersebut memiliki efek seperti obat penenang pada pasien; menyebabkan mual, muntah, atau sembelit; atau mempengaruhi fungsi otak pasien.
Kebanyakan orang yang menggunakan metadon tidak mengalami masalah kesehatan yang serius. Namun, dalam beberapa kasus, seseorang yang mengonsumsi obat ini dalam jangka waktu yang lama akan mengalami masalah yang berhubungan dengan sistem pernapasan. Obat ini juga dapat menyebabkan perubahan hormonal pada beberapa pasien. Misalnya, kadang-kadang dikaitkan dengan penurunan produksi hormon testosteron. Beberapa wanita yang meminumnya mungkin telah mengubah siklus menstruasi juga.
Pada beberapa orang, efek jangka panjang dari metadon termasuk yang berhubungan dengan fungsi seksual. Beberapa orang mungkin mengalami penurunan keinginan untuk berhubungan seks saat mereka meminumnya. Orang lain mungkin mengalami masalah fisik yang menghalangi mereka untuk menikmati hubungan seksual yang memuaskan. Misalnya, seorang pria bisa menjadi impoten akibat pengobatan metadon. Masalah tersebut tidak mempengaruhi setiap orang yang menggunakan obat ini, bagaimanapun, dan efek samping tersebut mungkin tergantung pada dosis yang dikonsumsi individu.
Kecanduan juga merupakan salah satu efek jangka panjang dari penggunaan metadon. Meskipun metadon digunakan untuk mengurangi keinginan pecandu untuk obat lain, itu juga membuat ketagihan. Jika seseorang mencoba untuk berhenti menggunakan metadon setelah penggunaan yang lama, ia kemungkinan akan menderita gejala penarikan. Di antara gejala tersebut adalah mual dan muntah, menggigil, mengidam obat, dan kram otot.
Seseorang mungkin juga mengalami keringat berlebih dan kedinginan sebagai gejala penarikan metadon. Meskipun gejala-gejala ini tidak menyenangkan, gejala-gejala tersebut cenderung tidak terlalu parah dibandingkan dengan yang mungkin diderita seseorang ketika berhenti menggunakan obat-obatan seperti heroin. Selain itu, secara bertahap menyapih pasien dari metadon dapat membantu meminimalkan efek samping penarikan.