Det finns flera olika motorvägssystem i bruk i USA, inklusive de federalt kontrollerade interstaterna, de äldre amerikanska motorvägarna och enskilda statliga motorvägar. Varje system använder sin egen metod för att generera motorvägsnummer, även om det vanligtvis finns en metod för galenskapen. Motorvägsnumren är avsedda att underlätta navigeringen genom att ta bort oklarheten i gatunamn som kan ändras från stat till stat. Om en förare förstod hur dessa nummer tilldelas, skulle han eller hon veta den allmänna riktningen för en obekant motorväg och det allmänna området i landet den korsade.
Före år 1925 fanns det väldigt få om några officiella motorvägsnummer. Enskilda vägar eller stigar skulle kombineras för att bilda mellanstatliga rutter med namn som Lincoln Highway eller Dixie Overland Highway. Dessa körspår kom komplett med föreningar som ägnade sig åt att bevara och främja deras, även om några av dessa föreningar bildades av mer kommersiella skäl. Förare som ville köra tvärs över landet på en av dessa stigar blev ofta förvirrade när flera olika vägar överlappade varandra eller använde samma vägar. Att använda namn för att beteckna mellanstatliga motorvägar blev snart för problematiskt för allmän turism. År 1925 hölls möten för att genomföra en ny plan med enhetliga motorvägsnummer i stället för tvetydiga spårnamn.
Amerikanska motorvägsnummer tilldelas enligt riktning och syfte. Rutter som kör öst/väst ges jämna nummer, medan norr/sydliga rutter ges udda nummer. De lägsta siffrorna börjar vid den norra gränsen nära Kanada och Maines östra kust. Därför är US Highway 1 en nord/sydlig rutt med ursprung i Maine och US Highway 2 är en öst/västlig rutt som går runt den kanadensiska gränsen. Siffrorna för det amerikanska motorvägssystemet fortsätter i en följd, och antalet ökar när de närmar sig västkusten och Mexikanska golfen.
Tresiffriga motorvägsnummer anger ofta sporrar eller grenar från en huvudväg mellan staten. Ett exempel på detta är San Francisco Bay Area. Den primära öst/västliga vägen genom området är I-80, men utlöpare av denna motorväg inkluderar I-280, I-580, I-680, I-880 och I-980. En avledning runt en större stad kan ha siffran ”2” före namnet på huvudvägen. I-275, till exempel, är en cirkulär mellanstatlig utlöpare som går förbi Cincinnati, Ohio, och ansluter i båda ändarna till I-75. Dessutom kan motorvägar numreras enligt de vägar som de länkar samman; I-805 i San Diego förbinder faktiskt öst/väst väg I-8 med nord/sydlig väg I-5 flera miles öster om där de två motorvägarna skär varandra.
Alla motorvägsnummer faller under beskydd av American Association of State Highway and Transportation Officers (AASHTO), organisationen som godkände de första motorvägsnumren 1925. AASHTO samarbetar med andra statliga myndigheter för att utse nya nummer enligt deras system. Enskilda stater kan också skapa nummer för nya vägar som byggs inom deras gränser och är inte alltid skyldiga att acceptera de nummer som antagits av grannstater. Detta kan resultera i viss förvirring för förare, eftersom en numrerad motorväg kan bli en helt annan numrerad motorväg i nästa stat. Genom att förena dessa vägar under en enda US Highway-banner hoppas AASHTO kunna eliminera mycket av förvirringen.