Spike Lee regisserade sin första långfilm, She’s Gotta Have It, 1986, men trots en lång karriär var det inte förrän 2018 som han fick sin första Oscarsnominering som regissör. Hans första Oscarsnominering av något slag kom för hans mycket omtalade film Do the Right Thing från 1989, men det var för bästa originalmanus; kontroversiellt var han inte nominerad i kategorierna Bästa regissör eller Bästa film. Lee nominerades sedan i kategorin Bästa dokumentär för 1997 års 4 små flickor. Efter det var det en komplett Oscar-avslutning fram till 2016, då Lee fick ett hederspris. Slutligen, 2018, regisserade Spike Lee BlackKkKlansman, vilket gav honom hans första nominering någonsin för bästa regi och bästa film, även om båda priserna slutligen undgick honom. Det markerade också Lees första Oscarsvinst, för bästa anpassade manus. Han delade äran med andra författare Charlie Wachtel, David Rabinowitz och Kevin Willmott.
Spike Lee, Hollywood-ikonoklast:
Vid den 91:a Oscarsgalan i februari 2019 förlorade Lee i kategorin bästa regissör mot Alfonso Cuarón för Roma. Bästa bild gick till Green Book.
Några av Spike Lees andra kritikerrosade filmer inkluderar Malcolm X, 25th Hour och He Got Game.
Lee döpte sitt produktionsbolag till 40 Acres and a Mule Filmworks efter ett orealiserat löfte som gavs till många frigivna slavar efter det amerikanska inbördeskriget.