Trots sin långa historia av användning inom medicin, har penicillin, från och med 2011, fortfarande kvar förmågan att döda bakterien som orsakar syfilis. Många andra arter som ursprungligen dödades av läkemedlet utvecklade antibiotikaresistens till den grad att penicillin inte längre kan användas för att döda dem. Denna brist på antibiotikaresistens mot läkemedlet av syfilisbuggan innebär att penicillin för syfilis tekniskt kan bota sjukdomen, även om problem som allergi kan innebära att ett annat antibiotikum kan vara mer lämpligt.
Den primära behandlingen för syfilis globalt, från och med 2011, är penicillin, även om vissa regioner också använder andra antibiotika som azitromycin, erytromycin eller tetracyklin. Nästan alla fall av syfilis kan botas med administrering av penicillin, även om behandlingen bäst ges i de tidiga stadierna av infektionen. Syfilis har tre huvudstadier; primärstadiet, sekundärstadiet och det sena stadiet. När en infektion tillåts utvecklas till det sena stadiet, kan irreversibla skador orsakas på kroppens organ, som inte kan fixas genom administrering av penicillin för syfilis.
Antibiotika skiljer sig i sin potential för biverkningar, som kan variera beroende på patient. Gravida kvinnor, till exempel, och deras barn är särskilt känsliga för vissa läkemedelsbiverkningar. Penicillin mot syfilis har dock bevisade fördelar för behandling av infekterade gravida kvinnor. Vissa andra antibiotika som kan döda syfilisbakterien kan inte passera placentabarriären ordentligt för att hjälpa till att behandla det ofödda barnet.
Ett fåtal fall av misslyckande med penicillin för syfilisbehandling har noterats i de medicinska bevisen kring läkemedlets användning. För de inblandade personerna berodde dock inte att den normala penicillinförloppet för att rensa bort infektionen på stark resistens hos bakterien mot läkemedlet. Istället lyckades en högre dos av läkemedlet döda smittämnena, utan att läkaren behövde ge andra antibiotika som ersättning. Bakteriearter tenderar dock att ha en förmåga att bli resistenta mot antibiotika över tid, och med ökningen av syfilisfall i samband med en ökning av den globala befolkningen, finns det fortfarande en chans att en resistent stam dyker upp.
Ytterligare skäl för att ersätta penicillin för syfilisbehandling är enkel administrering och risk för allergisk reaktion. Normalt behöver penicillin injiceras i kroppen, medan vissa nyare antibiotika som kan bota infektionen kan ges som tabletter. Regioner i världen med dåliga sjukvårdssystem kan hitta orala mediciner billigare och mindre riskfyllda ur ett infektionsperspektiv än penicillininjektioner. Å andra sidan tenderar äldre mediciner som penicillin att vara billigare än nyare läkemedel. Allergiska reaktioner kan förekomma hos vissa människor mot penicillin, men desensibiliseringstekniker kan användas så att patienten inte ger allergiska reaktioner mot läkemedlet.