Det finns många sjukdomar som kan påverka mjälten negativt, vilket vanligtvis gör att den förstoras, ett tillstånd som kallas splenomegali. En mängd olika infektioner, inklusive bakteriella, virala och parasitära, är vanliga orsaker till mjältförstoring. En annan av de vanligaste mjältsjukdomarna är sicklecellssjukdom, som kan orsaka splenomegali såväl som aspleni, där organet slutar fungera korrekt. Vissa typer av cancer kan också leda till problem med mjälten. Cystor och tumörer kan också bildas där, vilket kan leda till förstoring och problem med korrekt funktion.
Många typer av infektioner kan bli mjältsjukdomar, vilket leder till förstoring av organet. Ett vanligt virus som påverkar mjälten är Epstein-Barr-viruset, som orsakar mononukleos; detta virus kan orsaka splenomegali och göra mjälten mer benägna att spricka. Ett annat virus som kan förstora organet är hepatit. Malaria, som orsakas av en parasitisk infektion, kan också påverka mjälten negativt. Vissa bakterieinfektioner, som brucellos eller bakteriell endokardit, kan också vara skyldiga.
Ett tillstånd som ofta är hårt för mjälten är sicklecellssjukdom. En av mjältens huvudfunktioner är att rensa bort skadade celler från blodet. Med denna sjukdom bryts de röda blodkropparna lätt och mjälten kan bli förstorad och överansträngd från att rensa bort överflödigt skräp från blodomloppet, särskilt under akuta sjukdomsanfall. Några andra mjältsjukdomar som kan orsaka problem på grund av onormalt formade blodkroppar inkluderar de ärftliga sjukdomarna sfärocytos och elliptocytos. Det kan också vara resultatet av hemolytisk anemi, en störning där kroppens röda blodkroppar bryts ner och dör onormalt.
Vissa cancerformer kan också betraktas som mjältsjukdomar, eftersom de kan leda till splenomegali. Till exempel kan leukemi, som leder till en betydande ökning av omogna eller onormala blodkroppar i kroppen, göra att mjälten blir förstorad när den försöker bearbeta blodet. Vissa lymfom kan också påverka mjälten negativt.
Mjälten kan också bli förstorad eller ha problem med att fungera om den påverkas av olika typer av utväxter. Tumörer kan bildas på mjälten; de kan vara godartade typer som hemangiom eller cancertyper som hemangiosarkom. Organet kan också utveckla cystor. Ibland kan inflammatoriska knölar, kända som granulom, bildas där på grund av ett tillstånd som kallas sarkoidos.