Pada bulan April 1861, Milisi Negara Bagian Carolina Selatan menembaki Fort Sumter di pintu masuk ke pelabuhan Charleston, Carolina Selatan. Maka dimulailah perang paling berdarah dalam sejarah AS, Perang Saudara Amerika. Lebih dari 620,000 tentara akan tewas dalam konflik ini, serta jumlah warga sipil yang tak terhitung.
Sejak penandatanganan Konstitusi AS pada tahun 1785, masalah perbudakan telah mendorong irisan yang tak terhindarkan antara wilayah Utara dan Selatan Amerika Serikat. Negara-negara bagian Selatan yang agraris mengklaim bahwa mereka membutuhkan budak untuk bekerja secara menguntungkan di perkebunan kapas, beras, dan gula besar yang mendominasi ekonomi selatan. Sebaliknya, negara bagian Utara yang lebih terindustrialisasi, berpenduduk lebih banyak, dan lebih kuat secara ekonomi, merasa bahwa perbudakan adalah kejahatan yang harus diberantas. Namun, meskipun perbudakan adalah masalah utama yang mengarah ke konflik, negara-negara bagian Selatan juga prihatin tentang hak-hak mereka dalam Pemerintah Federal yang semakin didominasi utara.
Terpilihnya Abraham Lincoln sebagai Presiden AS, pada tahun 1860, akhirnya berujung pada Perang Saudara. Dipimpin oleh Carolina Selatan, tujuh negara bagian Selatan, takut bahwa Lincoln akan bertindak atas sumpahnya untuk menghilangkan perbudakan selama masa jabatannya sebagai Presiden, sehingga menginjak-injak Hak Negara mereka, segera memisahkan diri dari Uni untuk membentuk Negara Konfederasi Amerika. Pada saat permusuhan dimulai, pada tahun 1861, empat negara bagian Selatan telah memisahkan diri, dengan total 11.
Dikenal di AS hari ini hanya sebagai “Perang Sipil,” Perang Saudara Amerika, selama empat tahun konflik, disebut “Perang Antar Negara” di Utara, dan “Perang Pemisahan” di Selatan. Sebagian besar pertempuran besar Perang Saudara Amerika terjadi di negara bagian selatan. Memang, banyak pertempuran terjadi di negara bagian Virginia, di mana gedung DPR Konfederasi, Richmond, Virginia menjadi tujuan utama pasukan utara.
Setelah hampir empat tahun konflik yang mengerikan, pada bulan April 1865, Jenderal Selatan Robert E. Lee menyerahkan Angkatan Darat Virginia Utara yang terkuras secara menyedihkan, hampir merupakan kekuatan Konfederasi terakhir yang layak, kepada Jenderal Ulysses S. Grant, komandan tentara Utara, di Gedung Pengadilan Appomattox di Virginia. Meskipun pertempuran kecil akan berlangsung selama beberapa minggu, penyerahan Lee secara efektif membawa Perang Saudara Amerika ke sebuah kesimpulan.
Selama Perang Saudara Amerika, perbudakan, penyebab utama perang, akhirnya diberantas dari Amerika Serikat oleh Proklamasi Emansipasi Lincoln. Menariknya, perbudakan tidak secara resmi dilarang di AS hingga Desember 1865, sekitar delapan bulan setelah berakhirnya perang, ketika Amandemen ke-13 Konstitusi diratifikasi oleh Amerika Serikat kembali. Amandemen Konstitusi ke-13 menjadikan kepemilikan budak sebagai pelanggaran Federal.