Hidrokodon dapat menghasilkan banyak efek samping yang berbeda dalam tingkat keparahannya, tergantung pada individu dan dosisnya. Efek samping yang umum termasuk kantuk, masalah pencernaan, dan penglihatan kabur. Efek samping yang lebih serius termasuk penyakit kuning, kegagalan organ, dan reaksi alergi yang parah.
Sebuah analgesik narkotika dan penekan batuk, hidrokodon umumnya diresepkan untuk meredakan nyeri sedang sampai berat. Muncul dalam bentuk tablet, kapsul, sirup, dan larutan. Seperti narkotika lainnya, hidrokodon berpotensi membuat ketagihan dan terkadang disalahgunakan sebagai euforia. Mereka yang menggunakan obat ini harus menghindari penggunaan alkohol, kokain, amfetamin, barbiturat, benzodiazepin, dan methylphenidate. Reaksi merugikan yang parah seperti gangguan pernapasan, kegagalan organ, koma, dan bahkan kematian dapat terjadi ketika mencampur hidrokodon dengan agen kontraindikasi yang disebutkan di atas.
Bahkan dengan penggunaan normal, efek samping hidrokodon dapat muncul di beberapa sistem tubuh, dan dapat berkisar dari ringan hingga parah. Mengantuk dan penurunan kewaspadaan adalah beberapa efek samping yang paling umum. Untuk alasan ini, mereka yang menggunakan hidrokodon harus berhati-hati saat mengemudi atau bekerja dengan alat berat. Penglihatan kabur, efek samping umum lainnya, juga bisa menjadi masalah berbahaya saat mengemudi atau mengoperasikan mesin. Reaksi khas lainnya dapat mencakup penebalan lendir di hidung atau tenggorokan.
Hidrokodon juga dapat mempengaruhi sistem saraf, menyebabkan pusing, pusing, pingsan, agitasi dan euforia. Stupor adalah bentuk kantuk yang lebih parah, di mana penderitanya biasanya tidak memiliki kesadaran kognitif dan umumnya tidak responsif kecuali terhadap rangsangan yang diberikan. Seperti kebanyakan opiat, hidrokodon akan sering menyebabkan keadaan kesejahteraan yang berlebihan yang lebih dikenal sebagai euforia.
Efek samping gastrointestinal dari penggunaan hidrokodon termasuk mual, sembelit, mulut kering dan muntah. Pada beberapa orang, muntah bisa cukup parah hingga memerlukan rawat inap. Ketika hidrokodon disiapkan dengan asetaminofen, efeknya bisa menjadi lebih parah untuk beberapa pasien, terutama mereka yang menyalahgunakan alkohol atau memiliki kondisi hati atau ginjal yang sudah ada sebelumnya.
Pankreatitis akut adalah salah satu efek samping yang lebih jarang dan kurang umum dialami oleh mereka yang mengonsumsi hidrokodon dengan asetaminofen. Pasien alkoholik cenderung mengalami tingkat pankreatitis yang lebih besar serta hepatotoksisitas yang menyebabkan gagal hati. Individu dengan kondisi ginjal atau hati yang mendasari kadang-kadang mengembangkan gangguan ginjal yang disebut nekrosis tubular akut dari hepatotoksisitas terkait hidrokodon-asetaminofen.
Efek samping lain yang jarang terjadi dari hidrokodon termasuk ruam kulit eritematosa dan reaksi alergi parah. Pasien yang mengalami reaksi alergi dapat menunjukkan gejala seperti gatal-gatal, kesulitan bernapas, dan pembengkakan struktur tenggorokan. Meskipun jarang, jenis reaksi alergi parah ini sering membutuhkan perawatan medis darurat.