Meskipun lisinopril dapat digunakan dengan aman bersama dengan banyak obat lain, ada beberapa interaksi yang diketahui sangat tidak aman bagi pasien. Lisinopril dapat berinteraksi dengan kalium, garam, obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), diuretik, dan lithium. Banyak dari interaksi lisinopril ini dapat mengancam kehidupan pasien. Interaksi lisinopril dengan vitamin, mineral, dan obat lain relatif jarang terjadi.
Kalium dapat berinteraksi secara berbahaya dengan lisinopril dengan cara yang harus diwaspadai oleh pasien. Pada beberapa pasien, terutama pasien pria yang lebih tua, lisinopril dapat menyebabkan hiperkalemia. Dalam kondisi ini, ginjal menahan potasium, sehingga kadar elemen ini tidak aman dalam tubuh pasien. Pasien yang mengonsumsi suplemen kalium kemungkinan akan diminta untuk berhenti selama pengobatan dengan lisinopril. Kalium dalam bentuk pengganti garam meja juga harus dihindari.
Interaksi lisinopril serupa terjadi dengan garam meja. Banyak pasien yang diberi resep diet rendah sodium saat mereka menggunakan obat ini, yang harus mereka ikuti dengan hati-hati. Seiring waktu, penumpukan garam dapat menyebabkan hilangnya massa tulang, membuat tulang lebih rapuh dan lebih mudah patah.
Interaksi lisinopril dengan aspirin dan NSAID lainnya juga sering terjadi. Penggunaan NSAID dapat membuat lisinopril kurang efektif dengan mengganggu kemampuan obat untuk mengontrol tekanan darah pasien secara efektif. NSAID dapat menyebabkan retensi air, yang menyebabkan peningkatan volume darah secara keseluruhan dalam tubuh pasien. Peningkatan volume menempatkan ketegangan pada dinding pembuluh darah, menciptakan peningkatan tekanan darah.
Pasien yang menggunakan obat diuretik mungkin mengalami efek samping dari interaksi lisinopril dan diuretik. Obat-obatan golongan diuretik menyebabkan pengurangan jumlah air dalam tubuh dengan mengeluarkan lebih banyak air melalui urin. Diuretik juga menyebabkan kehilangan air dengan mengurangi penyerapan natrium dalam tubuh, yang menyebabkan retensi air. Karena alasan inilah diuretik dapat memengaruhi fungsi lisinopril.
Lithium juga dapat berinteraksi secara berbahaya dengan lisinopril. Sejumlah natrium diperlukan dalam aliran darah untuk secara efektif mengambil dan menggunakan lithium yang diberikan sebagai obat. Pasien yang menggunakan lisinopril sering menjalani diet rendah natrium dan sering memiliki kadar natrium yang lebih rendah karena ginjal menahan lebih banyak garam saat pasien menggunakan lisinopril. Ini dapat menciptakan situasi yang mengancam jiwa, di mana pasien memiliki kadar lithium yang tinggi dalam aliran darah yang tidak dapat diserap.