Sepanjang sebagian besar sejarah ilmu kedokteran, obat-obatan baru telah ditemukan melalui proses trial-and-error atau hanya melalui keberuntungan belaka. Seiring dengan meningkatnya permintaan obat baru dan lebih efektif, metode baru pengembangan obat yang disebut desain obat rasional telah mulai menggantikan metode lama. Dalam desain obat rasional, senyawa aktif biologis secara khusus dirancang atau dipilih untuk bekerja dengan target obat tertentu. Metode ini sering melibatkan penggunaan perangkat lunak desain molekuler, yang digunakan peneliti untuk membuat model tiga dimensi obat dan target biologisnya. Untuk alasan ini, proses ini juga dikenal sebagai desain obat berbantuan komputer.
Target obat, atau target biologis, biasanya salah satu dari dua jenis. Jenis pertama adalah molekul dalam tubuh manusia yang menyebabkan penyakit ketika rusak dalam beberapa cara. Yang kedua adalah molekul dari mikroorganisme penyebab penyakit. Pengembangan obat melibatkan penemuan atau perancangan senyawa kimia baru yang berinteraksi dengan target ini dengan cara yang menguntungkan, seperti berinteraksi dengan kolesterol untuk mengeluarkannya dari tubuh atau dengan berinteraksi dengan virus yang menyebabkan kematiannya.
Metode lama dalam mengembangkan obat baru memiliki beberapa kelemahan yang membuat penemuan obat menjadi bisnis yang mahal. Metode termudah dan tercepat untuk mengembangkan obat baru hanya dengan menemukan, melalui keberuntungan belaka, bahwa senyawa tertentu secara biologis aktif terhadap target obat yang diminati. Mungkin insiden yang paling terkenal adalah penemuan penisilin oleh Alexander Fleming pada tahun 1928. Ahli mikrobiologi menemukan antibiotik pertama ketika beberapa kultur bakteri yang dia tangani terkontaminasi dengan jamur bakterisida. Tentu saja, jenis penemuan kebetulan ini tidak terlalu sering terjadi, dan keberuntungan bukanlah sesuatu yang diandalkan oleh perusahaan obat untuk pengembangan obat baru.
Metode yang paling umum digunakan untuk mengembangkan obat baru adalah proses skala besar yang panjang yang disebut skrining perpustakaan kombinatorial. Dalam proses ini, sejumlah besar senyawa kimia dibuat dan kemudian disaring untuk aktivitas biologisnya. Jika senyawa tertentu menunjukkan tanda-tanda berinteraksi dengan target biologis, ia menerima perhatian lebih lanjut dan mungkin dikembangkan menjadi obat baru. Proses ini dapat memakan waktu bertahun-tahun dan menghabiskan banyak uang, dan bahkan pada akhir periode pengembangan, obat tersebut mungkin tidak cukup efektif atau cukup aman untuk digunakan manusia.
Desain obat yang rasional adalah proses yang lebih efisien yang memerlukan pertimbangan yang cermat dari target obat dan juga obat itu sendiri. Metode desain obat ini menggunakan peralatan khusus untuk memeriksa struktur tiga dimensi dari target obat dan kemudian menemukan senyawa yang dapat berinteraksi dengan target. Oleh karena itu, proses ini membutuhkan pengetahuan yang signifikan tentang kimia dan juga biologi, karena interaksi kimia antara obat dan targetnya adalah yang menentukan apakah suatu obat aktif secara biologis.
Senyawa dapat ditemukan untuk pengujian dengan dua cara. Yang pertama melibatkan penggunaan penyaringan perpustakaan kombinatorial. Namun, dalam kasus ini, prosesnya disederhanakan karena peneliti yang menggunakan metode desain obat rasional akan menyaring perpustakaan untuk senyawa dengan bentuk yang cukup spesifik untuk berinteraksi dengan target obat yang diinginkan. Metode kedua melibatkan desain sebenarnya dari senyawa yang dapat berinteraksi dengan target. Hal ini memerlukan pertimbangan susunan kimiawi senyawa dan pengetahuan tentang gugus kimia apa yang mungkin diperlukan senyawa agar mampu berinteraksi dengan target obat.
Obat pertama yang dikembangkan menggunakan proses desain obat rasional adalah obat antivirus yang disebut Relenza®. Obat ini dirancang untuk berinteraksi dengan protein influenza yang disebut neuraminidase. Tanpa protein ini, virus influenza tidak dapat menginfeksi sel-sel baru; oleh karena itu pengobatan dengan obat dapat memperpendek durasi penyakit. Obat lain yang dirancang secara rasional termasuk obat HIV seperti ritonavir dan indinavir, keduanya berinteraksi dengan protein virus yang disebut protease.