Menggabungkan trazodone dan sertraline tidak aman karena risiko sindrom serotonin, yang merupakan kondisi yang berpotensi fatal akibat stimulasi berlebihan dari dua reseptor di batang otak. Banyak gejala dapat timbul dari sindrom serotonin, seperti kesadaran yang berubah, hipertermia, dan lekas marah. Kondisi ini diduga terjadi karena aksi serupa trazodone dan sertraline, yang keduanya memiliki aksi pada neurotransmitter serotonin. Reaksi yang sama dapat terjadi jika pasien menggunakan dua obat lain yang bekerja pada serotonin secara bersamaan.
Trazodone adalah obat antidepresan yang tidak biasa karena tidak dapat dengan mudah diklasifikasikan bersama dengan antidepresan lainnya. Obat ini memiliki karakteristik yang mirip dengan antidepresan selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) dan antidepresan trisiklik seperti trimipramine. Obat ini bekerja untuk meningkatkan konsentrasi serotonin dan norephinephrine di dalam otak dan memblokir aksi asetilkolin. Dokter percaya bahwa ketidakseimbangan dalam bahan kimia ini di otak adalah salah satu penyebab paling umum dari depresi. Dengan merangsang produksi atau serotonin dan norephinephrine, obat membuat lebih banyak bahan kimia ini tersedia untuk digunakan oleh saraf lain di otak.
Sertraline diklasifikasikan sebagai antidepresan SSRI. Ini terutama bekerja pada tingkat serotonin di dalam otak dan membuat lebih banyak tersedia untuk diambil oleh saraf dengan mencegah saraf yang awalnya melepaskan mereka mengambilnya lagi. Ini berarti bahwa tingkat keseluruhan serotonin di dalam otak meningkat, dan serotonin didistribusikan di antara saraf dengan cara yang lebih merata. Oleh karena itu, trazodone dan sertraline akan meningkatkan dua kali lipat jumlah serotonin di dalam otak, yang berpotensi merusak keseimbangan neurotransmiter di dalam otak. Hal ini dapat menyebabkan sindrom serotonin.
Risiko terbesar menggabungkan trazodone dan sertraline adalah sindrom serotonin, yang bisa berakibat fatal dalam beberapa kasus. Meski kondisi tersebut tidak berakibat fatal, namun tetap merupakan kondisi yang sangat serius untuk dialami. Hal ini ditandai dengan perubahan status mental, masalah pencernaan dan beberapa disfungsi otonom. Sindrom serotonin terjadi karena reseptor tertentu di dalam otak dirangsang secara berlebihan. Beberapa gejala dari kondisi ini termasuk kesadaran yang berubah, tremor dan diare, dan banyak lainnya dapat terjadi juga.
Dokter kadang-kadang akan menyarankan pasien untuk mengambil trazodone dan sertraline bersama-sama jika mereka percaya bahwa potensi manfaat pengobatan lebih besar daripada risikonya. Keputusan ini harus dibuat hanya oleh profesional kesehatan, dan pasien harus dipantau secara ketat untuk setiap gejala yang mungkin menunjukkan bahwa dia sedang mengembangkan sindrom serotonin. Obat harus segera dihentikan jika ada gejala, dan obat penghambat serotonin seperti klorpromazin mungkin diperlukan untuk menetralisir kondisi tersebut.