Serotonin dan norepinefrin adalah dua neurotransmiter yang diidentifikasi memiliki efek kuat pada suasana hati dan berbagai bentuk penyakit mental atau lainnya, bersama-sama atau secara terpisah. Jika bahan kimia ini ada dalam jumlah yang tepat dan tidak digunakan terlalu cepat oleh reseptor di otak, ini sering kali berhubungan dengan suasana hati yang lebih seimbang. Ketika mereka digunakan (reuptake) terlalu cepat, suasana hati mungkin sulit dikendalikan dan kondisi seperti depresi atau kecemasan dapat terjadi. Untuk tingkat yang lebih besar atau lebih kecil, mereka juga tampaknya berdampak pada kondisi seperti attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), gangguan obsesif-kompulsif atau penyakit yang menyebabkan nyeri kronis, seperti fibromyalgia. Tergantung pada kondisinya, obat yang mencegah pengambilan kembali satu atau kedua neurotransmiter ini mungkin diperlukan.
Meskipun serotonin dan norepinefrin memiliki peran yang sama, mereka tidak identik. Sebagian besar serotonin berada di sistem gastrointestinal (GI) dan membantu fungsi saluran GI. Obat-obatan yang meningkatkan kadar neurotransmitter ini (selective serotonin reuptake inhibitors atau SSRI) terkadang dapat menyebabkan masalah lambung. Lokasi utama sebagian besar serotonin juga memberikan penjelasan mengapa konsumsi makanan dan suasana hati terkadang berhubungan. Hanya sekitar 20 persen serotonin dalam tubuh yang beredar melalui sistem saraf pusat.
Sebaliknya, norepinefrin diproduksi di sistem saraf simpatis dan dapat dilepaskan dalam jumlah tinggi oleh kelenjar adrenal selama respons melawan atau lari. Selain mempengaruhi stabilitas suasana hati, norepinefrin juga tampaknya ditunjukkan dalam membantu meningkatkan fokus kognitif. Obat “antidepresan” yang digunakan dalam pengobatan ADHD seringkali tidak efektif jika tidak menghambat pengambilan kembali norepinefrin.
Penelitian obat telah menghasilkan banyak obat yang paling spesifik menargetkan kadar serotonin. Dengan munculnya obat trisiklik, beberapa obat mulai bertindak sebagai penghambat pengambilan kembali serotonin dan norepinefrin. Ini berarti mereka mencegah reseptor untuk bahan kimia ini memulai proses reuptake terlalu cepat, memberikan otak lebih banyak akses ke serotonin yang tersedia, serta norepinefrin. Trisiklik memiliki beban efek samping yang berat, dan mereka digantikan oleh obat yang hanya bekerja pada serotonin — SSRI.
Terbukti bahwa banyak orang dengan depresi atau kecemasan tidak sepenuhnya terbantu oleh SSRI, dan peneliti obat mengembangkan serangkaian obat baru yang sekali lagi menangani pengambilan kembali norepinefrin dan serotonin. Ini disebut inhibitor reuptake serotonin dan norepinefrin atau SNRI. SNRI umum yang tersedia saat ini termasuk venlafaxine (Effexor®), desvenlafaxine (Pristiq®), dan duloxetine (Cymbalta®). Beberapa trisiklik dicap ulang sebagai SNRI dan tidak jelas bahwa profil efek samping trisiklik dan SNRI benar-benar berbeda.
Penelitian juga menunjukkan bahwa kondisi tertentu akan merespon lebih baik terhadap SNRI. Fobia, ADHD, gangguan kecemasan umum, dan gangguan depresi mayor semuanya mungkin paling baik diobati dengan inhibitor reuptake norepinefrin dan serotonin. Namun, ini tidak selalu terjadi, jadi perawatannya berbeda-beda pada setiap individu. Ada kelemahan obat yang bekerja secara simultan pada kedua neurotransmiter, termasuk kecenderungan untuk membuat sindrom penghentian, yang mirip dengan penarikan. Selain itu, penggunaan SNRI yang tidak tepat pada orang dengan gangguan bipolar yang tidak terdiagnosis dapat dengan mudah membuat mania atau hipomania.