Seringkali, skizofrenia dan gangguan kepribadian ganda (multiple personality disorder/MPD) membingungkan, dan beberapa orang percaya bahwa keduanya sama. Pada kenyataannya, mereka adalah dua gangguan yang sangat berbeda. Skizofrenia adalah kelainan otak yang dialami beberapa orang sejak lahir — mungkin diturunkan, tetapi gejalanya biasanya tidak berkembang selama bertahun-tahun. Pada pria, gejala sering berkembang pada akhir masa remaja atau awal 20-an; bagi wanita, gejala sering muncul pada usia 20-an atau 30-an. Terkadang, gejala memang berkembang selama masa kanak-kanak, tetapi ini jarang terjadi.
Ketika seseorang menderita skizofrenia, ia mengalami halusinasi dan delusi, melihat hal-hal yang tidak ada dan mempercayai hal-hal yang jelas-jelas tidak benar. Misalnya, dia mungkin melihat setan duduk di sebelahnya saat makan malam atau percaya bahwa dia adalah anak Tuhan. Seseorang dengan kondisi ini juga menderita gangguan berpikir, penurunan rentang perhatian, dan masalah dengan fokus. Biasanya, mereka yang mengalami gangguan ini menarik diri secara sosial. Juga umum bagi mereka yang memiliki kondisi ini untuk tampak tanpa ekspresi dan kehilangan kemampuan untuk memulai dan melaksanakan rencana.
Seringkali, seseorang dengan skizofrenia akan percaya bahwa suara-suara yang didengarnya bekerja untuk mengendalikan atau menyakitinya. Dia mungkin sangat ketakutan. Dia mungkin duduk berjam-jam tanpa bergerak atau berbicara, dan dia mungkin tidak masuk akal ketika dia berbicara. Namun, beberapa orang dengan gangguan ini menunjukkan apa yang tampak seperti perilaku normal sampai mereka mulai berbicara dan yang lain mempelajari apa yang mereka pikirkan. Gangguan ini juga ditandai dengan gerakan yang kikuk, tidak terkoordinasi dan ketidakmampuan untuk merawat diri sendiri atau melakukan pekerjaan.
Perbedaan utama antara gangguan kepribadian ganda dan skizofrenia adalah bahwa mereka yang memiliki gangguan kepribadian ganda tidak dilahirkan dengan itu. Kondisi mental ini dipicu oleh sesuatu yang terjadi dalam hidup, dan biasanya terkait dengan trauma yang terjadi pada masa kanak-kanak, seperti kekerasan fisik atau seksual. Seorang pasien dengan gangguan ini mengembangkan kepribadian tambahan sebagai cara untuk mengatasi peristiwa traumatis. Untuk didiagnosis dengan MPD, seseorang harus memiliki setidaknya satu kepribadian yang mengubah perilaku orang tersebut.
Seseorang dengan MPD dapat mengembangkan sebanyak 100 kepribadian, tetapi rata-ratanya adalah 10. Dia dapat mengubah kepribadian dari jenis kelamin yang sama, jenis kelamin yang berbeda, atau kedua jenis kelamin pada waktu yang sama. Terkadang pasien MPD bahkan memiliki karakteristik fisik dari kepribadiannya yang berbeda, seperti cara berjalan atau bergerak tertentu. Selain itu, depresi dan mutilasi diri sering terjadi.
Ada beberapa cara bahwa skizofrenia dan gangguan kepribadian ganda sama. Seseorang dengan skizofrenia cenderung mengalami halusinasi, dan meskipun halusinasi tidak ada pada semua kasus MPD, sekitar sepertiga pasien mengalaminya. Orang dengan MPD juga dapat mengembangkan masalah perilaku di masa kanak-kanak serta kesulitan konsentrasi pada tugas sekolah. Hal ini dapat menyebabkan beberapa orang mengacaukan gangguan tersebut dengan skizofrenia, karena masalah ini juga sering berkembang pada penderita skizofrenia anak atau remaja.
Usia timbulnya kedua gangguan adalah perbedaan besar. Sementara skizofrenia lebih mungkin berkembang pada mereka yang mendekati usia dewasa atau sudah berusia 20-an atau 30-an, usia rata-rata timbulnya gangguan kepribadian ganda adalah 5.9. Namun, orang-orang dengan kedua kondisi serupa dalam hal mereka lebih mungkin untuk mencoba bunuh diri.