Fenilketonuria (PKU) adalah kelainan bawaan di mana tubuh tidak dapat memecah fenilalanin, asam amino esensial yang ditemukan dalam makanan yang mengandung protein seperti keju, daging, dan susu. Tidak banyak penyebab fenilketonuria yang berbeda, karena kelainan bawaan berarti kondisi ini diturunkan dalam keluarga. Dalam pengertian ini, dapat dikatakan bahwa salah satu penyebab fenilketonuria adalah kedua orang tua dari orang yang terkena membawa dan mewariskan gen fenilalanin hidroksilase (PAH) yang rusak kepada anak mereka. Namun, umumnya, mutasi pada gen PAH adalah penyebab fenilketonuria, dengan mutasi yang berbeda menentukan tingkat keparahan kondisi tersebut.
Sebagai gangguan resesif autosomal, fenilketonuria terjadi ketika seorang anak mewarisi gen PAH yang rusak dari kedua orang tuanya. Orang tua dari orang yang terkena belum tentu memiliki kelainan karena mereka hanya membawa satu salinan gen yang rusak, bukan dua, seperti yang dilakukan anak mereka. Seseorang yang membawa gen tetapi tidak memiliki kelainan disebut sebagai pembawa. Dalam kebanyakan kasus, pembawa mewariskan gen tanpa disadari. Ini karena pembawa biasanya tidak menunjukkan gejala gangguan apa pun dan, dengan demikian, tidak menyadari bahwa mereka membawa gen yang rusak.
Meskipun mutasi pada gen PAH adalah penyebab fenilketonuria, tingkat yang berbeda dari mutasi ini bertanggung jawab untuk berbagai bentuk fenilketonuria. Untuk memahami hal ini, yang terbaik adalah pertama-tama memiliki beberapa informasi latar belakang tentang gangguan itu sendiri. Pada dasarnya, gen PAH membawa instruksi yang memungkinkan tubuh membuat enzim fenilalanin hidroksilase, yang bertanggung jawab untuk memecah fenilalanin dan mengubahnya menjadi senyawa lain. Mutasi pada gen PAH dapat mengurangi atau menghentikan sama sekali produksi enzim ini, yang kemudian memungkinkan fenilalanin terakumulasi dalam jumlah yang berlebihan di dalam tubuh. Penumpukan asam amino ini berbahaya karena dapat membahayakan sistem saraf pusat dan mengakibatkan kerusakan otak.
Bentuk gangguan ringan, seperti fenilketonuria varian, terjadi ketika mutasi gen masih memungkinkan beberapa aktivitas enzim bertahan di dalam tubuh, secara efektif membantu memecah fenilalanin. Bentuk yang lebih parah, fenilketonuria klasik, terjadi ketika aktivitas enzim tidak ada atau berkurang ke titik di mana penumpukan asam amino dibiarkan terjadi. Sementara mutasi yang bervariasi pada gen PAH menentukan tingkat keparahan kondisi orang yang terkena, diperkirakan bahwa gen lain mungkin juga berperan dalam tingkat keparahan fenilketonuria, meskipun tidak banyak yang diketahui tentang hal ini.