Trisomi 21 terjadi ketika bayi memiliki tiga daripada dua salinan khas kromosom 21 di semua selnya. Jenis pembelahan sel abnormal ini terjadi selama perkembangan sel telur atau sperma. Trisomi 21 sejauh ini merupakan penyebab paling umum dari sindrom Down, karena terjadi pada lebih dari 90 persen kasus. Kondisi ini tidak diturunkan, juga tidak ada penyebab lingkungan atau perilaku yang diketahui. Pada 2011, juga tidak ada obatnya.
Sel manusia normal mengandung 23 pasang kromosom, atau untaian asam deoksiribonukleat (DNA) seperti benang yang membawa gen dalam urutan linier. Setiap pasangan terdiri dari satu kromosom dari ibu orang tersebut dan yang lainnya dari ayah, dengan total 46 kromosom. Trisomi terjadi ketika ada tiga salinan kromosom daripada dua normal. Oleh karena itu, seseorang yang lahir dengan tiga daripada dua salinan kromosom 21 di setiap sel memiliki trisomi 21.
Selama reproduksi khas, sel telur dan sperma masing-masing dimulai dengan 46 kromosom atau 23 pasang sebelum menjalani pembelahan sel. Selama pembelahan ini, 46 kromosom dibagi dua sehingga sel telur dan sperma masing-masing selesai dengan 23 kromosom, atau satu salinan dari setiap pasangan. Ketika sel sperma membuahi sel telur, 23 kromosom di masing-masing bergabung untuk membuat satu set lengkap 46 kromosom, atau 23 pasang baru.
Trisomi 21 dapat terjadi ketika sel telur atau sel sperma dengan 46 kromosom yang sedang dibagi dua menyimpan keduanya alih-alih satu salinan kromosom 21. Jika sel telur atau sperma ini kemudian dibuahi, anak akan memiliki tiga salinan kromosom 21 di setiap sel: dua dari sel abnormal dan satu dari sel normal. Salinan ekstra kromosom 21 ini menyebabkan sindrom Down.
Karena trisomi 21 disebabkan oleh pembelahan sel yang tidak normal, itu tidak dianggap sebagai kondisi yang dapat diturunkan. Sumber kesalahan kromosom ini tidak dipahami, tetapi tidak ada penelitian ilmiah yang menunjukkan bahwa salah satu orang tua dapat melakukan sesuatu untuk menyebabkan atau mencegahnya. Tidak ada obat yang diketahui untuk kondisi genetik, tetapi program intervensi dini khusus untuk anak-anak dengan sindrom Down dapat membantu pengembangan keterampilan kognitif, sensorik, dan motorik.
Kelainan kromosom seperti trisomi 21 dapat dideteksi saat seorang anak dalam kandungan dengan menganalisis cairan ketuban atau sel-sel dari plasenta. Amniosentesis, pengambilan sampel chorionic villus, dan pengambilan sampel darah umbilikalis perkutan adalah semua tes diagnostik yang dapat dilakukan selama kehamilan untuk mendiagnosis sindrom Down. Jenis analisis ini umumnya jauh lebih akurat daripada USG janin tetapi dapat menimbulkan risiko keguguran.
Kromosom 21 adalah kromosom manusia terkecil dan diyakini mengandung sekitar 300 hingga 400 gen. Selain sindrom Down, gen pada kromosom 21 terkait dengan penyakit lain, termasuk Alzheimer, sindrom Romano-Ward, dan tuli nonsindromik. Beberapa kanker, seperti leukemia limfoblastik akut, telah dikaitkan dengan translokasi materi genetik antara kromosom lain dan kromosom 21.