Penyebab utama demam yang tidak dapat dijelaskan adalah beberapa jenis infeksi bakteri atau virus. Penyebab lain termasuk obat resep dan kondisi mendasar yang lebih serius, seperti HIV atau kanker. Demam yang tidak dapat dijelaskan dapat disertai dengan gejala lain yang menyerupai reaksi dingin atau alergi. Jenis demam ini biasanya ringan dan dapat terjadi sekali, sebentar-sebentar, atau kronis.
Seseorang dapat mengalami demam ketika mereka mengalami infeksi saluran pernapasan atas atau bawah. Demam mungkin ringan dan menaikkan suhu tubuh normal seseorang hanya beberapa derajat. Selain demam, infeksi saluran pernapasan dapat dikenali dengan gejala lain, seperti kelebihan cairan dan lendir di daerah dada, tenggorokan, hidung, dan telinga.
Demam yang tidak dapat dijelaskan seringkali merupakan respons imun yang dirancang untuk membantu tubuh mempertahankan suhu yang tepat. Infeksi bakteri yang terjadi pada organ tubuh, termasuk penyakit seperti penyakit radang panggul, dapat mengakibatkan demam. Meskipun infeksi bakteri ini dapat diobati dengan antibiotik, mereka mungkin tidak menimbulkan gejala yang jelas atau mungkin perlu beberapa saat sampai gejala yang terlihat muncul.
Penyakit serius yang membahayakan sistem kekebalan dapat menyebabkan demam kronis yang tidak dapat dijelaskan. Salah satunya adalah penyakit HIV atau AIDS. Karena kondisi tersebut secara perlahan menyerang sistem kekebalan tubuh dan menghilangkan kemampuannya, demam berkembang sebagai upaya sia-sia tubuh untuk membersihkan diri dari virus. Semua jenis kanker juga dapat menyebabkan demam terus-menerus.
Demam misterius agak umum terjadi pada anak-anak dan bayi karena sistem mereka menyesuaikan diri dengan lingkungan sekitarnya. Ketika sistem kekebalan anak-anak berkembang, mereka lebih mungkin untuk menangkap berbagai virus dari anak-anak lain. Kecuali jika demamnya relatif tinggi, biasanya tidak memerlukan pengobatan terpisah dan akan sembuh setelah infeksi diobati.
Jenis resep dan penggunaan obat tertentu dapat menyebabkan demam. Perawatan steroid dan kanker dapat menyebabkan tubuh mengembangkan respons peradangan yang menyebabkan demam. Bahkan alkohol yang berlebihan dan penggunaan obat-obatan terlarang dapat mengakibatkan perkembangan demam terus-menerus yang tidak memiliki gejala tambahan. Beberapa penyakit yang berkembang akibat penyalahgunaan alkohol, seperti kerusakan hati dan jaringan parut, mungkin menjadi penyebab demam yang sebenarnya.
Baik anak-anak dan orang dewasa dapat mengalami demam yang tidak dapat dijelaskan. Penyebab biasanya adalah kondisi mendasar yang melemahkan sistem kekebalan dalam beberapa cara. Kondisi kronis tertentu, termasuk diabetes dan lupus, dapat menyebabkan demam terus-menerus.