Neuron adalah sel saraf yang terdiri dari badan, atau soma; proyeksi yang disebut dendrit; dan serabut saraf yang disebut akson. Akson dari setiap sel terhubung ke sel lain dan berfungsi sebagai jalur di seluruh bagian otak yang berbeda. Setelah cedera otak, kerusakan akson dapat terjadi langsung dari kekuatan benturan, atau sebagai akibat dari zat yang dilepaskan oleh sel yang terluka atau sekarat. Pembengkakan juga dapat menyebabkan akson terlepas dari sel induknya, yang menyebabkan lebih banyak kerusakan. Penyakit seperti multiple sclerosis dapat menyebabkan degenerasi akson juga.
Sistem saraf bergantung pada koneksi antara setiap sel untuk berfungsi dengan baik. Cedera aksonal difus adalah salah satu bentuk kerusakan akson, di mana serabut saraf terputus secara fisik. Hal ini sering terjadi selama benturan kecepatan tinggi, seperti kecelakaan mobil. Cedera itu sendiri dapat mengganggu komunikasi antara berbagai bagian otak, karena neuron tidak dapat berinteraksi. Setelah cedera terjadi, pembengkakan berikutnya dapat menyebabkan akson terpisah dari neuron.
Kerusakan akson terkadang terjadi sebagai bagian dari peristiwa cascading. Setelah sel-sel saraf rusak dan akson terputus, neuron melepaskan bahan kimia tingkat tinggi yang menumpuk hingga tingkat beracun. Sel saraf lain mati setelah bahan kimia menembus asam deoksiribonukleat (DNA) dan memicu kematian sel. Terlalu banyak kalsium dapat masuk ke neuron yang rusak juga, dan menyebabkan reaksi pembengkakan yang sering menyebabkan kerusakan akson. Studi medis telah menyarankan bahwa dengan mengurangi tingkat ion kalsium setelah cedera otak, kematian sel dapat dikurangi.
Kerusakan neuron juga terjadi ketika akson meregang. Jika diregangkan terlalu cepat, sitoskeleton akson bisa gagal, menyebabkan pembengkakan tambahan dan infus kalsium ke dalam sel. Reaksi inflamasi yang terkait dengan multiple sclerosis menyebabkan kerusakan akson dan degenerasi. Selubung mielin pelindung yang mengelilingi akson seringkali tetap utuh, sehingga kondisi ini dapat bertahan dan mengalami remisi beberapa kali.
Setelah kerusakan akson, serabut saraf dapat tumbuh untuk menggantikan akson, tetapi gangguan pada proses halus ini terkadang terjadi. Tingkat neurotransmiter yang tinggi, kekurangan oksigen, atau aliran darah yang tidak cukup ke area yang rusak dapat mempengaruhi regenerasi sel saraf. Serat juga bisa salah arah dan terhubung di area yang salah jika aktivitas listrik di otak cukup tinggi. Efek jangka panjang yang serius dapat terjadi, seperti kejang, kehilangan memori, dan nyeri kronis.