Biasanya, penyebab hiperkalsemia termasuk penggunaan suplemen kalsium dan vitamin D, aktivitas kelenjar paratiroid yang berlebihan, dan obat-obatan tertentu, seperti lithium. Selain itu, hiperkalsemia sementara dapat dikaitkan dengan dehidrasi. Umumnya, ketika seseorang mengalami dehidrasi, volume darah akan berkurang, sehingga konsentrasi kalsium menjadi lebih tinggi. Ini adalah kondisi sementara, yang sering sembuh dengan sendirinya ketika orang tersebut kembali terhidrasi, baik dengan meminum cairan oral, atau dengan menerima cairan infus. Pengobatan untuk hiperkalsemia biasanya tergantung pada penyebabnya.
Terkadang, penyebab hiperkalsemia dapat dikaitkan dengan kanker. Kanker tertentu, seperti kanker paru-paru, kanker payudara, dan kanker darah tertentu melepaskan protein dalam darah yang mensimulasikan kerja hormon paratiroid. Tindakan ini dapat melepaskan kalsium dari tulang ke dalam aliran darah. Kondisi ini kadang-kadang disebut sebagai sindrom paraneoplastik, yang merupakan respons tubuh terhadap zat yang dihasilkan kanker. Selain itu, metastasis, atau penyebaran kanker ke tulang dapat meningkatkan risiko hiperkalsemia.
Seringkali, obat yang digunakan untuk mengobati gangguan bipolar dapat meningkatkan pelepasan atau keberadaan hormon paratiroid. Pelepasan ini dapat menyebabkan hiperkalsemia, seperti halnya penggunaan diuretik. Diuretik thiazide adalah “pil air” yang digunakan untuk membersihkan tubuh dari kelebihan air dan menurunkan tekanan darah. Meskipun diuretik ini efektif dalam pengobatan edema dan tekanan darah tinggi, mereka adalah salah satu penyebab hiperkalsemia yang paling umum. Mereka dapat menyebabkan peningkatan kadar kalsium darah dengan menghabiskan kalsium yang hilang dalam urin. Kadang-kadang, ketika hiperkalsemia yang diinduksi diuretik parah, dokter dapat mengganti obat ke jenis diuretik lain.
Penyakit lain yang bertanggung jawab untuk hiperkalsemia mungkin termasuk tuberkulosis dan sarkoidosis. Penyakit ini menghasilkan peradangan karena cedera jaringan. Cedera jaringan ini disebut sebagai granuloma, yang dapat meningkatkan kadar calcitriol dalam darah. Umumnya, peningkatan kadar kalsitriol dapat menyebabkan sistem pencernaan menyerap peningkatan jumlah kalsium, yang dapat meningkatkan kadar kalsium dalam darah. Selain itu, kelainan genetik yang disebut familial hypocalciuric hypercalcemia dapat menyebabkan peningkatan kalsium darah karena reseptor kalsium dalam tubuh tidak bekerja secara efektif.
Umumnya, adanya hiperkalsemia dapat dideteksi dengan tes darah sederhana, namun penyebab hiperkalsemia yang sebenarnya mungkin lebih sulit untuk didiagnosis. Biasanya, diagnosis penyebab hiperkalsemia akan didasarkan pada riwayat medis lengkap pasien, termasuk obat yang diminum dan adanya penyakit tertentu. Sering kali, hiperkalsemia ringan tidak menunjukkan gejala, namun hiperkalsemia berat dapat menyebabkan kelelahan, lesu, dan kebingungan.