Mutiara alami dan budidaya keduanya tumbuh di dalam tiram. Namun, mutiara alami terbentuk secara alami dalam tiram sedangkan mutiara budidaya terbentuk dalam tiram oleh implantasi nukleus manusia. Perbedaan utama lainnya antara keduanya adalah bahwa mutiara alami memiliki lapisan induk mutiara, atau nacre, yang lebih tebal daripada mutiara budidaya.
Lapisan nacre yang terbentuk pada semua mutiara terdiri dari kristal mikroskopis. Hasil akhir warna-warni pada mutiara berasal dari susunan kristal yang sempurna sehingga memantulkan cahaya. Nacre adalah 90% kalsium karbonat dan 10% air dan zat organik lainnya. Lapisan luar mutiara bisa terlihat sangat berbeda antara mutiara alami dan mutiara budidaya; mutiara alami seringkali kurang berwarna dibandingkan mutiara yang dibudidayakan.
Mutiara alami dan mutiara budidaya juga bisa terlihat sangat berbeda di dalamnya. Terkadang, cahaya yang kuat cukup untuk melihat bagian dalam mutiara, tetapi biasanya lapisan dalam mutiara hanya dapat dilihat dengan peralatan seperti sinar-x khusus. Mutiara budidaya sering menunjukkan garis coklat sempit di sekitar nukleus, sedangkan mutiara alami tidak memiliki cincin pertumbuhan ini.
Orang Jepang menemukan proses metode inti dalam panen mutiara. Inti yang ditanamkan ke dalam tiram oleh manusia biasanya lebih besar daripada mutiara alami karena lapisan nacre tidak akan setebal mutiara yang dibudidayakan. Jika tidak, tiram melapisi keduanya dengan nacre sebagai sarana untuk melindungi diri dari iritasi asing.
Berlawanan dengan pemikiran umum, sebutir pasir biasanya tidak cukup mengiritasi tiram untuk membuatnya menjadi mutiara. Mutiara alami sering terbentuk dari sisik ikan, parasit atau potongan cangkang. Mutiara alami dan mutiara budidaya sangat diminati di pasar saat ini, tetapi sebagian besar mutiara yang dijual saat ini adalah mutiara budidaya. Kecuali mutiara berusia lebih dari 80 tahun, kemungkinan besar mutiara tersebut dibudidayakan daripada alami.
Mutiara alam sangat langka dan kebanyakan moluska yang mampu menghasilkan mutiara hampir punah karena perburuan mutiara pada tahun 1800-an. Bahrain adalah salah satu dari sedikit negara yang memiliki penyelam mutiara yang mencari mutiara alami. Semua jenis mutiara bisa mahal karena tidak semua tiram membuatnya. Hanya satu dari setiap 10,000 tiram yang akan menghasilkan mutiara, dan hanya sedikit yang memiliki kilau dan bentuk yang diinginkan.
Munculnya mutiara alami dan mutiara budidaya tidak hanya bergantung pada iritasi, tetapi juga pada kondisi air dan makanan tempat tiram hidup. Beberapa petani mutiara Cina membudidayakan mutiara air tawar yang sangat kental di nacre karena mereka memindahkan inti mutiara saat tumbuh di tiram sehingga bentuk yang dihasilkan akan lebih bulat merata. Mutiara Akoya adalah mutiara budidaya yang diproduksi oleh tiram kecil Jepang. Manik-manik bulat ditanamkan ke dalam tiram sehingga mutiara Akoya biasanya jauh lebih bulat daripada kebanyakan mutiara air tawar budidaya.