Meskipun terdapat banyak sekali otot berbeda yang melekatkan dan menggerakkan struktur rangka, anatomi otot rangka pada dasarnya sama di seluruh tubuh. Otot rangka terdiri dari sel multinukleat panjang yang berbentuk silinder. Otot-otot hampir selalu melekat langsung ke tulang, dan tidak seperti dua jenis otot lainnya, jantung dan otot polos, berada di bawah kendali volunter. Otot rangka memiliki banyak lapisan dan membran yang melindungi dan mengkotak-kotakkan berbagai komponennya. Sel berinti banyak juga dapat disebut serat yang mengelompok bersama dalam bundel tergantung pada tindakan sukarela yang mereka kendalikan.
Lapisan pertama otot rangka adalah membran tipis seperti elastis yang disebut sarkolema yang menutupi sel-sel individu. Fungsi utama sarkolema adalah untuk menjaga agar semua komponen sel tetap utuh, seperti halnya fungsi membran sel di sel-sel tubuh lainnya. Di dalam sarkolema, cairan sel otot, atau sarkoplasma, mengandung pl, miofibril. Setiap serat individu mengandung banyak miofibril, yang merupakan untaian protein yang menjalankan seluruh panjang serat otot. Struktur ini terletak berdampingan dan bertanggung jawab untuk memperpanjang dan mengontraksikan otot pada sinyal dari sistem saraf pusat (SSP).
Miofibril dapat dibedah lebih lanjut menjadi komponen lain yang lebih langsung terlibat dalam kontraksi dan pemanjangan serat, sarkomer. Sarkomer bertindak sebagai rantai kecil jaringan kontraktil yang disejajarkan ujung ke ujung di seluruh miofibril. Pada tingkat mikroskopis, miofibril terdiri dari untaian protein yang lebih halus yang disebut miofilamen. Protein miofilamen terdiri dari untaian gelap, atau pita anisotropik (A), dan untaian terang, atau pita isotropik (I); protein berwarna kontras inilah yang membuat otot rangka tampak lurik. Pita A dan pita I miofilamen juga bertanggung jawab atas metabolisme adenosin trifosfat (ATP) yang memulai kontraksi otot.
Pada tingkat makroskopis, otot rangka terdiri dari berbagai lapisan. Bagian terluar disebut epimisium, dan melindungi otot rangka dari gesekan yang merusak yang dapat terjadi saat mereka bergerak melawan otot dan tulang lain. Epimisium adalah komponen yang sangat penting dalam anatomi otot rangka karena, bersama dengan jaringan ikat lainnya, membentuk tendon otot. Tendon otot adalah “tali” yang kuat dan berserat yang menjaga otot agar tidak terlepas dari titik perlekatannya pada tulang.