Pada manusia, usus halus biasanya terdiri dari tiga bagian; yang pertama, saat makanan lewat dari lambung, adalah duodenum. Jejunum dan ileum adalah bagian lain, biasanya dibedakan oleh jenis sel yang melapisi bagian dalam saluran. Bagian pertama ini adalah struktur seperti tabung yang umumnya panjangnya 9.8 hingga 11.8 inci (25 hingga 30 sentimeter). Biasanya terdiri dari beberapa lapisan. Histologi duodenum juga ditandai dengan struktur mikroskopis yang disebut kelenjar Brunner, yang dapat mengeluarkan lendir yang menetralkan asam lambung.
Makanan sering memasuki organ setelah hingga empat jam setelah makan. Saluran kecil memungkinkan enzim pankreas dan empedu mengalir masuk, yang juga menetralkan asam serta membantu pencernaan. Histologi duodenum biasanya mewakili struktur lipatan, terutama di lapisan mukosa, yang biasanya terdiri dari lipatan melingkar atau melintang. Ada juga tonjolan yang disebut vili, yang panjangnya mencapai 0.04 inci (1 milimeter). Pada intinya adalah getah bening dan pembuluh darah serta saraf.
Biasanya di dalam vili terdapat lapisan mikroskopis yang disebut brush border, yang terdiri dari bagian sel seperti rambut yang disebut mikrovili. Ada juga sel goblet, yang mengeluarkan lendir untuk membantu makanan melewati tabung. Sel-sel lipatan mikro juga membentuk histologi duodenum; mereka biasanya berfungsi dengan menghadirkan antigen dan melapisi serangkaian nodul limfatik. Sel yang disebut limfosit sering ditemukan di lapisan yang lebih dalam yang disebut lamina propria, yang juga terdiri dari jaringan ikat. Struktur limfatik dapat terkonsentrasi di daerah tertentu, sedangkan kelenjar khas usus ditemukan di lapisan ini juga.
Kelenjar usus, yang disebut Crypts of Liberkuhn, umumnya berbentuk tabung dan terbuka di permukaan bagian dalam duodenum. Biasanya terdapat juga sel-sel mukus dan sel-sel yang mensekresi endokrin lainnya. Lapisan submukosa biasanya merupakan lokasi kelenjar Brunner, yang hanya ditemukan pada histologi duodenum. Umumnya diidentifikasi oleh bentuk tubular melingkar bercabang, ini dilapisi oleh sel-sel yang mengeluarkan lendir dan biasanya terhubung dengan saluran yang mengarah ke kelenjar usus.
Lapisan otot melingkar dan lapisan longitudinal biasanya membentuk bagian penting dari histologi duodenum yang disebut muskularis. Lapisan luar adalah khas yang ditemukan di seluruh usus kecil, sedangkan serosa umumnya membentuk bagian luar duodenum. Lapisan ini juga merupakan komponen peritoneum, atau jaringan yang mengelilingi organ perut.