Great American Interchange kan låta som någon form av motorväg, men det är faktiskt en paleozooogeografisk händelse som inträffade i Amerika för cirka 3 miljoner år sedan, under Pliocene-epoken. Great American Interchange orsakades när vulkanisk aktivitet skapade Panamanäset, som länkade samman Nord- och Sydamerika, som hade varit åtskilda i 200 miljoner år sedan superkontinenten Pangaea bröts upp. Många däggdjur, en del av härstamningar som hade varit åtskilda i eoner, utbyttes mellan kontinenterna, som därefter blev en del av samma allmänna biogeografiska region, Amerika.
Däggdjursfaunan i Nordamerika före Great American Interchange var i allmänhet boreoeutherian, en kladd bestående av systertaxa Laurasiatheria och Euarchontoglires, som omfattar Nya världens primater, lagomorfer (pikas, kaniner, harar), gnagare (råttor och möss), mullvadar, smuss, gophers, forntida hästar, rådjur, den numera utdöda amerikanska kamelen, skunkar, björnar, sabeltandkatter, vargar, rävar, pumor, amerikanska lejon och andra. Den sydamerikanska faunan var mer unik för just den kontinenten, inklusive pungdjur (med vissa köttätande varianter), xenarthraner (bältdjur, myrslokar och sengångare, inklusive gigantiska marksengångare), piggsvinar, vampyrfladdermöss, den ödesdigra vargen, ”terrorfåglar”, många inhemska klövdjur (hovdjur) inklusive den säregna Macrauchenia, som beskrivs som en puckellös kamel, låg till växten med en kort stam.
I allmänhet, om Great American Interchange ses som en sorts evolutionär konkurrens, vann Nordamerika. Den nordamerikanska faunan, som levde på en något hårdare, kallare och mer klimatomfångad kontinent, hade anpassningar som var bättre lämpade för konkurrens än den sydamerikanska faunan, varav mycket var kraftigt anpassad till regnskog och tog sig inte längre än till Centralamerika. Ett undantag är de ökända Terror Birds, som tog sig så långt som till Texas och Florida, och förmodligen konsumerade miljontals små däggdjur längs vägen med sina enorma, knivskarpa näbbar. Ändå var denna framgång kortlivad, eftersom terrorfåglarna utrotades inom en miljon år efter resan.
Några exempel på djur som framgångsrikt utnyttjat Great American Interchange och överlevt till denna dag inkluderar bältdjur, som oftast finns i Texas, Virginia Opossum, det enda pungdjur som finns norr om Rio Grande, piggsvin, vampyrfladdermusen, som finns i Mexiko , puman och King Vulture, som finns i hela Centralamerika.